골수-중간엽줄기세포의 가동화 기전, 세계 최초로 규명

 

골수-중간엽줄기세포의 가동화 기전, 세계 최초로 규명

 중앙대 의대 김재찬 교수가 손상된 신체 조직의 치유를 돕는 골수 중간엽줄기세포 가동화 기전을 규명하는데 세계 최초로 성공했다.

 경희대 생명과학대 손영숙 교수와 공동연구로 이뤄낸 이번 성과는 줄기세포를 이용한 연골과 뼈 재생 및 만성 염증 치료제 개발 등에 기여할 수 있게 될 전망이어서 주목받고 있다. 이번 연구결과는 영국의 의학전문지 ‘네이처 메디슨(Nature Medicine)’ 인터넷판에 8일(현지시각) 게재됐다.

 연구팀은 골수 중배엽 줄기세포를 혈중으로 분리시켜 손상된 조직의 치유를 가능하게 하는 신경전달물질 ‘Substance-P’ (물질-P, 11개 아미노산으로 된 펩타이드)의 새로운 기능을 세계 최초로 규명한 것이다. ‘Substance-P’는 중추신경계에서 통증을 전달하는 신경전달물질로 이미 잘 알려진 일종의 신경호르몬이지만, ‘Substance-P’가 신경계를 경유하지 않고 직접 골수에 조직손상을 알려 중간엽줄기세포를 가동시키는 인자임을 규명한 것은 이번이 처음이다.

 김재찬 교수는 골수 중배엽줄기세포가 각막화상의 치유와 익상편 수술 후의 창상 치유에 관여한다는 사실을 2006년 동물실험과 2007년 임상실험을 통해 입증하고 이 사실을 ‘EYE Journal’을 통해 발표한 바 있다. 이후 골수 중배엽줄기세포를 이용한 치료법은 자라고 있는 암세포를 더욱 악화시킬 수 있다는 단점과 윤리적인 문제점이 있어 그동안 중배엽줄기세포를 골수에서 창상 및 수술부위로 직접 이동시키는 방법에 대한 연구를 진행해왔던 것으로 알려졌다.

 김재찬 교수는 이러한 기존의 연구를 통해 ‘Substance-P’가 중배엽 줄기세포를 골수로부터 혈액, 창상을 받은 조직으로 불러들이는 신호전달물질의 후보물질임을 밝혀냈고, 이번 경희대 손영숙 교수와의 공동연구를 통해 이를 최종 입증했다.

 김재찬, 손영숙 교수팀은 알칼리 화상을 입은 토끼를 대상으로 한 동물실험을 통해, ‘Substance-P’가 혈중에 유도되는 시간과 양이 조직의 손상 정도와 크기에 따라 조절되며, 그에 비례해 골수 중간엽 줄기세포를 혈중으로 이동하게 해 손상된 조직 치유에 참여하도록 하는 것을 확인했다.

 

 김재찬 교수는 이와 관련, “‘Substance-P’를 정맥에 투여하여 조직 손상없이 골수 중간엽줄기세포를 말초혈액으로 유리시킬 수 있었고, 소량의 말초 혈액에서 중간엽 줄기세포를 분리해 체외에서 연골, 뼈, 지방조직을 재생시킬 수 있었다”며 “이번에 밝혀진 ‘Substance-P’의 중간엽줄기세포 가동 기전은 창상치유는 물론 만성관절염, 궤양성 장염, 스티븐스-존슨 증후군, 쇼그렌증후균, 당뇨성 말초병증 등 만성 염증질환 치료제 개발에도 활용될 것으로 보인다“고 밝혔다.

 이번 연구는 교육과학기술부의 ‘21세기 줄기세포 프론티어 연구개발사업’, ‘21세기 프론티어 연구개발사업’, ‘원자력 중장기 연구사업’, 보건복지가족부의 ‘근골격계 바이오장기센터사업’의 지원으로 수행됐으며, 연구 결과는 국내 및 유럽에 특허등록, 미국, 중국, 일본 등에 특허 출원됐다

 

Substance P (SP) mediates production of stem cell factor and interleukin-1 in bone marrow stroma: potential autoregulatory role for these cytokines in SP receptor expression and induction.
Rameshwar P, Gascón P.
UMDNJ-New Jersey Medical School, Department of Medicine, Newark 07103, USA.

Abstract
Substance P (SP) is a neuropeptide widely distributed in the nervous system. Its release within the bone marrow (BM) can mediate bidirectional neurohematopoietic communication via specific receptors: neurokinin-1R (NK-1R), NK-2R, or NK-3R. We have previously reported that SP effects on hematopoiesis are mediated by an NK-1-type receptor, the BM stroma, and growth factors. Here, we have studied the induction of stem cell factor (SCF) and interleukin-1 (IL-1) by SP in stroma. At 10(-9) mol/L SP, cytokine levels in supernatants were IL-1 alpha, 20 +/- 5 ng/mL; IL-1 beta, 40 +/- 10 ng/mL; and SCF, nondetectable; and the cell-associated levels were SCF, 21 +/- 2 ng/mL; IL-1 alpha, 90 +/- 6 ng/mL; and IL-1 beta, 45 +/- 3 ng/mL. Reverse transcriptase-polymerase chain reaction and ligand-binding studies with stroma stimulated by these two cytokines resulted in (1) NK-1-like receptor mRNA accumulation and (2) downregulation of SP binding sites (day 1) followed by an upregulation (day 3). Low numbers of high-affinity receptors were expressed by day 1 but not by day 3. The results indicate that SP induces IL-1 and SCF in stroma and that these cytokines have the potential to autoregulate NK-R.

A new role of substance P as an injury-inducible messenger for mobilization of CD29+ stromal-like cells
Hyun Sook Hong1,2, Jungsun Lee2, EunAh Lee1, Young Sam Kwon3, Eunkyung Lee1, Woosung Ahn1, Mei Hua Jiang1, Jae Chan Kim3 & Youngsook Son1

 

Abstract
Tissue injury may create a specific microenvironment for inducing the systemic participation of stromal-like cells in the repair process. Here we show that substance P is an injury-inducible factor that acts early in the wound healing process to induce CD29+ stromal-like cell mobilization. Likewise, mobilization of such cells also occurs in uninjured mice, rats and rabbits if substance P is intravenously injected. Upon further characterization these substance P–mobilized CD29+ cells were found to be similar to stromal cells from a number of connective tissues, including bone marrow (that is, bone marrow stromal cells, or BMSCs). Both substance P injection and transfusion of autologously derived substance P–mobilized CD29+ cells from uninjured rabbits accelerated wound healing in an alkali burn model. Also, epithelial engraftment of the transfused cells into the injured tissue occurred during the wound healing. Finally, using human BMSCs as a test population, we show that substance P stimulates transmigration, cell proliferation, activation of the extracellular signal–related kinases (Erk) 1 and 2 and nuclear translocation of β-catenin in vitro. This finding highlights a previously undescribed function of substance P as a systemically acting messenger of injury and a mobilizer of CD29+ stromal-like cells to participate in wound healing.